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Hoy en día existen varias opciones de tratamiento disponibles para la hemofilia A. Estas incluyen factor 8 (F8) derivado de plasma, F8 recombinante derivado de estirpe celular de hámster, F8 recombinante derivado de estirpe celular humana y productos sin factor. Podemos esperar que pronto se agreguen algunas formas de tratamiento de corrección genética. A medida que los pacientes y médicos aceptan paradigmas de tratamiento más nuevos, ¿qué ocurrirá con el reemplazo de F8? En este artículo, revisaré las funciones del F8 en el cuerpo, la deficiencia en el F8 y la hemofilia A, así como también las opciones de tratamiento actuales y nuevas para las personas con deficiencia en el F8.

F8: esencial para la coagulación y para detener las hemorragias

El F8 tiene un rol establecido en la hemostasia (la detención de las hemorragias). Actúa en el lugar de la hemorragia como parte de una cascada de coagulación compleja y estrictamente regulada, que involucra factores, plaquetas, calcio, fosfolípidos y colágenos subendoteliales. El F8 desempeña un papel fundamental, ya que estimula la producción de F10a a través de un proceso de múltiples pasos, lo que culmina en la formación de un coágulo de fibrina estable. Los ciclos de retroalimentación positivos contribuyen a la regulación intrínseca de los componentes de la cascada, y sin una regulación estricta, puede haber caos.

La cascada de la coagulación1

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Obtenga más información sobre la coagulación

Otras funciones del F8

El F8 desempeña otras funciones en el cuerpo además de ayudar a detener las hemorragias. Estas incluyen el mantenimiento de la salud ósea,2,3 la ayuda para la cicatrización de heridas y la regeneración de tejido,4 la angiogénesis5 (el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos) que puede reducir el riesgo de hemorragias en las articulaciones y complicaciones en las articulaciones y, creo yo, posiblemente puede mejorar la integridad endotelial (revestimiento del vaso sanguíneo) para reducir las hemorragias espontáneas. Estas funciones adicionales del F8, junto con su capacidad para detener las hemorragias, pueden verse afectadas negativamente en las personas con deficiencia en el F8.

La deficiencia en el F8 y la hemofilia

Las personas que no tienen suficiente cantidad de F8 tienen un trastorno hemorrágico conocido como hemofilia A. La gravedad de la afección depende del nivel de actividad plasmática del F8: grave (<1%); moderado (1 a <5%) y leve (5 a 40%). Las hemorragias espontáneas suelen ocurrir en las personas con la forma grave de la enfermedad.

El sello distintivo de la hemofilia grave es la hemorragia espontánea en el espacio de la articulación. Este proceso repetitivo tiene como resultado la destrucción de la articulación y la pérdida de la función. Además de estos problemas, las personas con hemofilia también pueden tener problemas de densidad mineral ósea, lo que las vuelve propensas a fracturas de huesos. Los datos muestran que, de cada diez personas con hemofilia, aproximadamente cuatro tienen una menor densidad ósea (43%) y aproximadamente tres tienen osteoporosis (27%).6

Por lo tanto, además de trabajar para prevenir o detener las hemorragias, quienes tienen hemofilia A también deben prestarle atención a su salud ósea.

Tratamiento de reemplazo de F8

El tratamiento de reemplazo de F8 ha sido la base del tratamiento contra la hemofilia A, y el reemplazo de F8 profiláctico sigue siendo el estándar de atención hoy en día. Se demostró que el tratamiento de reemplazo de F8 recombinante derivado de estirpe celular humana es seguro y eficaz en una gran variedad de pacientes, contextos y situaciones. No solo ayuda a prevenir y controlar las hemorragias, también puede traducirse en un menor riesgo de formación de inhibidores.

Tratamiento de reemplazo de F8: Perfil de seguridad y eficacia7-9

Tipo de paciente
No tratado previamente
Niños
Adolescentes
Adultos
Adultos mayores
Contexto
Profilaxis
A demanda
Cirugía
Hemorragia repentina
Situación de vida
Deportes activos
Reducción del riesgo de inhibidores *
Prevención de inhibidores
Eliminación de inhibidores **

* F8 derivado de plasma y de estirpe celular humana
** El tratamiento actual de inducción de tolerancia inmunitaria generalmente consiste en la administración de altas dosis de F8 derivado de plasma o F8 recombinante. No revisado ni aprobado por la FDA como una indicación independiente.

Consulte las Indicaciones y la Información de seguridad importante de NUWIQ.

El desarrollo de inhibidores es la complicación más grave del tratamiento de reemplazo de F8. Los anticuerpos, o “inhibidores”, neutralizan el F8 infundido porque el sistema inmunitario lo considera extraño y peligroso por error. El desarrollo de un inhibidor puede afectar de forma significativa a la eficacia del tratamiento, lo que hace que sea más difícil detener o prevenir los episodios hemorrágicos.10 Dos estudios recientes sobre el desarrollo de inhibidores, SIPPET y NuProtect, sugieren que el F8 derivado de plasma y de estirpe celular humana puede reducir el riesgo de desarrollo de inhibidores.*,7,11 En el estudio NuProtect, el índice de desarrollo de inhibidores en pacientes no tratados previamente después de la exposición a un producto derivado de estirpe celular humana fue similar al de los productos derivados de plasma en el estudio SIPPET. La siguiente tabla no tiene como objetivo ser una comparación directa, sino una demostración conceptual de que los productos derivados de estirpe celular humana pueden comportarse de forma similar a los productos derivados de plasma.

Índices de desarrollo de inhibidores de títulos altos en estudios actuales con PNTP*,7,11

Lesión genética del F8 Estudio NuProtect SIPPET Derivado de plasma SIPPET Derivado de estirpe celular de hámster
Anuladora 19% 22% 30%
No Anuladora 0% 0% 24%

* La información sobre el estudio NuProtect se presenta de forma paralela a la del estudio SIPPET para brindar contexto, pero se debe tener en cuenta que estos ensayos se realizaron en diferentes condiciones y con diferentes poblaciones. La incidencia observada en la formación de inhibidores puede verse influenciada por una serie de factores, incluida la metodología de la prueba, la manipulación de las muestras, el tiempo de obtención de las muestras, los medicamentos concomitantes y las enfermedades subyacentes.

Tratamiento sin factor: Emicizumab (Hemlibra®)*

El emicizumab es el primer tratamiento sin factor aprobado por la FDA para la profilaxis de rutina para prevenir o disminuir la frecuencia de los episodios hemorrágicos en pacientes adultos y pediátricos con hemofilia A, con o sin inhibidores.12 Es un anticuerpo con doble especificidad que tiene dos fragmentos de unión al antígeno diferentes: uno para el F9/F9a y otro para el F10/F10a. La afinidad al F9 y al F10 debe ser lo suficientemente eficaz como para promover la producción de F10a, pero no lo suficientemente eficaz como para interferir en la interacción del F8 recombinante con el F9 que se produce naturalmente (endógeno) para producir F10a durante el tratamiento de una hemorragia.

El emicizumab ayuda a prevenir las hemorragias; no las trata una vez que comienzan y se lo asoció con la microangiopatía (enfermedad de los vasos sanguíneos pequeños) cuando se lo usó de forma concomitante con CCPa (concentrados de complejo de protrombina activado), teniendo como resultado una mayor producción de trombina.12 El modo de acción del emicizumab es directo: facilita la activación del F10 mediada por el F9a. Se administra de forma subcutánea y se usa en pacientes con deficiencia en el F8 con o sin inhibidores.

* Hemlibra es una marca registrada de Genentech, Inc.

Estructura molecular del emicizumab y del F8 endógeno13

Varios lugares de interacción Lugares únicos de interacción
Afinidad alta con la enzima y el sustrato
(rango nanomolar de bajo a alto)		 Afinidad baja con la enzima y el sustrato
(rango micromolar)
Específico para el FIXa y el FX
(no hay unión al FIX ni al FXa)		 No hay distinción entre el zimógeno y la enzima
FIX vs. FIXa y FX vs. FXa
Actividad completa del cofactor
  • promueve la unión a los fosfolípidos
  • estabiliza el lugar del FIXa activo
  • une el FIXa al FX
 Actividad parcial del cofactor
  • une el FIXa al FX
La enzima y el sustrato están presentes en exceso en el cofactor. El anticuerpo está presente en exceso en la enzima y el sustrato
El FVIIIa tiene un mecanismo de activación y desactivación El emicizumab no tiene mecanismo de activación y desactivación
Nivel alto de autorregulación Nivel bajo de autorregulación

Se demostró que el emicizumab es seguro y eficaz para prevenir las hemorragias en personas con deficiencia de F8, con o sin inhibidores.

Perfil de seguridad y eficacia del emicizumab12,14

Tipo de paciente
No tratado previamente
Niños
Adolescentes
Adultos
Adultos mayores
Contexto
Profilaxis
A demanda
Cirugía *
Hemorragia repentina
Situación de vida
Deportes activos
Reducción del riesgo de inhibidores N/C *
Prevención de inhibidores N/C
Eliminación de inhibidores **

* Depende de la cirugía
** Puede perpetuar el estado de los PNTP en relación con el riesgo de inhibidores con el tratamiento posterior con F8

Hasta el día de hoy, no hay otros tratamientos sin factor aprobados por la FDA y estos tratamientos (anticuerpo monoclonal contra el inhibidor de la vía del factor tisular y el ARN pequeño de interferencia contra la antitrombina) siguen siendo experimentales con ensayos clínicos en curso. Los participantes de los ensayos clínicos sufrieron trombosis (coágulos de sangre) después de la exposición a estos tratamientos experimentales.

Tratamiento sin factor: Tratamiento genético

El tratamiento genético es un mecanismo a través del cual se corrige un gen defectuoso (F8, F9, IL-2γ R) o un promotor reprimido (gen γ globina). El transgén (medicamento vivo) se dirige al órgano objetivo (hígado, músculo, retina, etc.) o célula de interés (célula madre hematopoyética). El transgén es episomal (el VAA no se integra en el ADN huésped) o integrador (el lentivirus se integra en el ADN huésped-todo el genoma). Los vectores integradores pueden aterrizar en “puntos calientes” y puede haber todo tipo de problemas (cáncer, efectos adversos colaterales) y es probable que no se puedan desactivar. Actualmente, solo las células somáticas (células del cuerpo que no son células germinales) son objetivos. Las células germinales (esperma y óvulo) no están involucradas. Por lo tanto, el transgén no se transmite a los hijos de las personas que reciben tratamiento. En algunos casos, el tratamiento genético puede curar (hemoglobinopatías, inmunodeficiencias) y en otros, no (hemofilia; en cambio, funciona como una “profilaxis mejorada”). Los vectores actuales para los hepatocitos objetivo del factor 8, que no son el lugar donde se produce el factor 8, y el estrés del retículo endoplasmático y el tráfico/plegamiento incorrecto de las proteínas pueden disminuir la eficacia y tener como resultado la pérdida del transgén. Además, las respuestas inmunitarias del huésped pueden disminuir la eficacia y eliminar el efecto deseado del tratamiento genético.

Hay ensayos clínicos en curso para el tratamiento genético en la deficiencia en el F8. Sin embargo, los criterios de elegibilidad son bastante estrictos: hombres mayores de 18 años, hemofilia grave, falta de anticuerpos neutralizadores de virus antiadenoasociados (la seroprevalencia depende de la edad, el subtipo de VAA y la región geográfica, y varía del 40 al 70% con >60% de reactividad cruzada), ausencia de antecedentes de inhibidores del F8/F9 actuales o antiguos, ausencia de enfermedad hepática activa (infecciosa o no infecciosa) y un recuento de CD4 adecuado si tiene VIH. Estos criterios de elegibilidad excluirán del 50 al 75% de los hombres afectados. Además, los participantes de los ensayos clínicos deben abstenerse de consumir alcohol, usar métodos anticonceptivos de doble barrera, evitar los medicamentos hepatotóxicos y aceptar la vigilancia clínica durante toda la vida. Estas cuestiones complejas sobre la calidad de vida pueden excluir a más hombres. Actualmente, la participación en ensayos clínicos excluye a las mujeres y los niños con hemofilia, y los pacientes que viven en países en desarrollo no tienen acceso a estos ensayos.

Existen muchos desafíos que se deben superar antes de que el tratamiento genético se convierta en una práctica clínica de rutina.

  • Preparación del centro clínico: medidas de bioseguridad, educación del proveedor de atención médica y del paciente, manipulación e infusión del producto y control a largo plazo. ¿La práctica clínica diferirá del control del ensayo clínico? ¿Hay infraestructura disponible para respaldar este tratamiento demandante?
  • Diseño de vectores: vectores para actuar sobre las células endoteliales sinusoidales hepáticas, el lugar donde se produce el factor 8. El tratamiento genético con ultrasonido de bajo consumo puede actuar selectivamente sobre las células endoteliales sinusoidales hepáticas en un modelo preclínico con ratones. Una advertencia es la inmunogenicidad no anticipada (desencadenamiento de una respuesta inmunitaria no deseada) del F8 endotelial expresado en la célula.
  • Accesibilidad y costo: ¿todos los hombres elegibles tendrán la oportunidad de participar en ensayos clínicos o recibir tratamiento continuo? ¿Y quién pagará este tratamiento considerando la durabilidad y otros problemas de seguridad desconocidos? Para los hombres que residen en países con ingresos bajos/medios, esto será inaccesible y estará fuera de su alcance.
  • Sobrepeso/obesidad: con una prevalencia del 31% en Europa y en América del Norte, esto está estrechamente relacionado con la prevalencia y la gravedad en aumento de la esteatohepatitis no alcohólica.
  • Durabilidad: ¿cuánto puede durar el tratamiento, teniendo en cuenta la posible dilución del transgén debido a una pérdida o renovación de hepatocitos, respuesta inmunitaria del huésped o silenciamiento del promotor? Los resultados de cinco años muestran una persistencia de la hemostasia a pesar de la disminución de los niveles de actividad del F8.15 (Consulte la figura a continuación)
  • Dosis del vector: se desconoce la dosis óptima del vector y, si el paciente experimenta un rechazo relacionado con la inmunidad o si los niveles de expresión del transgén disminuyen, el uso del mismo gen del vector de adenovirus (VAA) o de otro puede no tener el resultado clínico deseado.
  • Seguridad: posible desarrollo de mutagénesis/carcinogénesis insercional. El riesgo es bajo, pero no nulo. La eliminación del vector de la saliva, semen, suero y orina ocurre en un plazo de 6 semanas; sin embargo, la eliminación del vector no equivale a que el vector desaparezca. Y se desconoce la seguridad a corto y a largo plazo en niños.

Resultados de cinco años con BMN270 (tratamiento genético experimental Roctavian) para tratar la hemofilia A

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Posibles beneficios y desventajas del tratamiento genético

BENEFICIO DESVENTAJA
Alivio de la profilaxis difícil Reemplazada por el control difícil del ensayo clínico
Cura clínica Hemofilia muy leve/moderada
Sumamente libre de hemorragias Incógnitas sobre el largo plazo
Eliminación de la hemofilia en pacientes varones adultos Incapacidad de transmitir la cura genéticamente

Resumen: alternativas de tratamiento

El F8 endógeno tiene un rol bien establecido en la coagulación y puede estar involucrado en otros sistemas fisiológicos: metabolismo óseo, inflamación/inmunidad y angiogénesis. El reemplazo de F8 es eficaz y seguro, y los productos derivados de estirpe celular humana están relacionados con un riesgo bajo de desarrollo de inhibidores, similar al de los productos derivados de plasma.7,11 Los tratamientos sin factor tal vez se centran en la comodidad (administración subcutánea en lugar de intravenosa), pero aún se debe determinar si el hecho de no reemplazar el F8 faltante del cuerpo tiene consecuencias negativas. La primera generación de tratamiento genético para la deficiencia en el F8 está en marcha, pero se deben tener en cuenta la disminución de los niveles de actividad del F8 y las numerosas incógnitas sobre el largo plazo. Además, el tratamiento genético no está disponible para hombres de países de ingresos bajos/medios ni para ninguna mujer o niño.

Posibles consecuencias de la aplicación de alternativas de tratamiento contra la hemofilia

Tratamiento genético
Pocas situaciones clínicas y menos pacientes (todavía están en ensayos clínicos)
Emicizumab
(Hemlibra)
Profilaxis para pacientes con o sin inhibidores (sin uso a demanda o quirúrgico)
F8 derivado de estirpe celular humana
Atención básica para la mayoría de los pacientes en la mayoría de las situaciones clínicas
Tratamiento genético
Pocas situaciones clínicas y menos pacientes (todavía están en ensayos clínicos)
Emicizumab
(Hemlibra)
Profilaxis para pacientes con o sin inhibidores (sin uso a demanda o quirúrgico)
F8 derivado de estirpe celular humana
Atención básica para la mayoría de los pacientes en la mayoría de las situaciones clínicas

La importancia de elegir

La variedad de opciones disponibles para el tratamiento contra la hemofilia que hay hoy en día es una buena noticia. Comprender las diferentes opciones puede ayudarles a usted y a su profesional de atención médica a elegir un tratamiento adecuado. Al igual que con todos los tratamientos, cada producto tiene características que pueden ser beneficiosas o perjudiciales según la circunstancia de cada paciente individual. Cada uno tiene necesidades únicas y responde a los tratamientos de manera diferente. ¡Es fundamental comprender las ventajas de las opciones disponibles!

Recursos relacionados

Referencias

1. Fritsma, G. and Fritsma, M., “Chapter 37: Normal Hemostasis and Coagulation”, Rodak’s Hematology. 5th ed., St. Louis: Elsevier. 2016; pp. 642-652

2. Weitzmann, M. et al., “Reduced bone formation in males and increased bone resorption in females drive bone loss in hemophilia A mice”, Blood Advances. 2019.

3. Baud’huin, M. et al., “Factor VIII-von Willebrand factor complex inhibits osteoclastogenesis and controls cell survival”, Journal of Biological Chemistry. 2009.

4. Knowles L.M. et al., “Macrophage Polarization is Deregulated in Haemophilia”, Thromb Haemost 2019; 119(02); pp 234-245.

5. Cooke E.J. et al., “Vascular Permeability and Remodelling Coincide with Inflammatory and Reparative Processes after Joint Bleeding in Factor VIII-Deficient Mice”, Thromb Haemost 2018; 118(06); pp 1036-1047.

6. Gerstner, G. et al., ‘Prevalence and risk factors associated with decreased bone mineral density in patients with haemophilia”, Haemophilia 2009; 15; pp 559-561.

7. NUWIQ® full Prescribing Information. Paramus, NJ: Octapharma USA, Inc.; rev 2020.

8. Liesner, Ri J. et al., “Simoctocog Alfa (NUWIQ) in Previously Untreated Patients with Severe Haemophilia A: Final Results of the NuProtect Study”, Thrombosis and Haemostasis, 2021 Feb 13. doi: 10.1055/s-0040-1722623. Epub ahead of print. PMID: 33581698.

9. Hoots, W. Keith and Amy D. Shapiro. “Inhibitors in hemophilia: Mechanisms, prevalence, diagnosis, and eradication.” UpToDate. https://www.uptodate.com/contents/inhibitors-in-hemophilia-mechanisms-prevalence-diagnosis-and-eradication, (accessed 10/20/21)

10. Peyvandi, F. et al., “The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications”, Lancet, 2016;388:187-97

11. Peyvandi, F. et al., “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A”, The New England Journal of Medicine, 2016;374:2054-64.

12. HEMLIBRA full Prescribing Information. Genentech; rev 2018.

13. Lenting, P.J. et al., “Emicizumab, a bispecific antibody recognizing coagulation factors IX and X: how does it actually compare to factor VIII?”, Blood 2017;130:2463.

14. Lexicomp, “Emicizumab: Drug Information”, UpToDate, https://www.uptodate.com/contents/emicizumab-drug-information. (accessed 9/27/2021)

15. Pasi, K.J. et al., “Persistence of haemostatic response following gene therapy with valoctocogene roxaparvovec in severe haemophilia A”, Haemophilia, 2021;1-10

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NUW-0510
Indications and Important Safety Information for NUWIQ® and wilate®.
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Indications and Usage

NUWIQ® is a recombinant antihemophilic factor [coagulation factor VIII (Factor VIII)] indicated in adults and children with Hemophilia A for on-demand treatment and control of bleeding episodes, perioperative management of bleeding, and routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes. NUWIQ® is not indicated for the treatment of von Willebrand Disease.

Contraindications

NUWIQ is contraindicated in patients who have manifested life-threatening hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, to the product or its components.

Warnings and Precautions

Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis, are possible with NUWIQ. Early signs of hypersensitivity reactions that can progress to anaphylaxis may include angioedema, chest tightness, dyspnea, wheezing, urticaria, or pruritus. Immediately discontinue administration and initiate appropriate treatment if hypersensitivity reactions occur.

The formation of neutralizing antibodies (inhibitors) to Factor VIII can occur following the administration of NUWIQ. Monitor all patients for the development of Factor VIII inhibitors by appropriate clinical observations and laboratory tests. If the plasma Factor VIII level fails to increase as expected, or if bleeding is not controlled after NUWIQ administration, suspect the presence of an inhibitor (neutralizing antibody).

Adverse Reactions

The most frequently occurring adverse reactions (>5%) in clinical trials were upper respiratory tract infection, headache, fever, cough, lower respiratory tract infection, rhinitis, chills, abdominal pain, arthralgia, anemia, and pharyngitis.

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Indicaciones e Información de seguridad importante de NUWIQ® [factor antihemofílico (recombinante)].

Consulte la Información de prescripción completa de NUWIQ. Instrucciones de uso

Indicaciones y uso

NUWIQ® es un factor antihemofílico recombinante [factor VIII para la coagulación (factor VIII)] indicado en adultos y niños con hemofilia A para el tratamiento y el control a demanda de los episodios hemorrágicos, el control perioperativo de las hemorragias y profilaxis de rutina con el fin de reducir la frecuencia de los episodios hemorrágicos. NUWIQ® no está indicado para el tratamiento de la enfermedad de von Willebrand.

Contraindicaciones

NUWIQ está contraindicado en pacientes que hayan manifestado reacciones de hipersensibilidad al producto o sus componentes, como anafilaxia, que ponen en riesgo la vida.

Advertencias y precauciones

Es posible que NUWIQ cause reacciones de hipersensibilidad, como anafilaxia. Los primeros signos de reacciones de hipersensibilidad que pueden progresar y derivar en anafilaxia incluyen angioedema, opresión en el pecho, disnea, sibilancias, urticaria o prurito. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, suspenda la administración de inmediato e inicie el tratamiento adecuado.

Se pueden formar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII luego de administrar NUWIQ. Controle a todos los pacientes para detectar el desarrollo de inhibidores del factor VIII mediante observaciones clínicas y análisis de laboratorio adecuados. Si el nivel del factor VIII en plasma no aumenta según lo esperado o si la hemorragia no se controla luego de la administración de NUWIQ, se debe sospechar la presencia de un inhibidor (anticuerpo neutralizante).

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes (>5%) que tuvieron lugar en ensayos clínicos fueron infección del tracto respiratorio superior, dolor de cabeza, fiebre, tos, infección del tracto respiratorio inferior, rinitis, escalofríos, dolor abdominal, artralgia, anemia, y faringitis.

Consulte la Información de prescripción completa de NUWIQ. Instrucciones de uso


Indications and Important Safety Information for wilate® [von Willebrand Factor/Coagulation Factor VIII Complex (Human)].

Please see wilate full Prescribing Information.

Indications

wilate® is a von Willebrand Factor/Coagulation Factor VIII Complex (Human) indicated in children and adults with von Willebrand disease for on-demand treatment and control of bleeding episodes; for perioperative management of bleeding; and for routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes in children 6 years of age and older and adults with VWD. wilate® is also indicated in adolescents and adults with hemophilia A for routine prophylaxis to reduce the frequency of bleeding episodes; and for on-demand treatment and control of bleeding episodes.

Contraindications

wilate® is contraindicated in patients with known hypersensitivity reactions, including anaphylactic or severe systemic reactions, to human plasma-derived products, any ingredient in the formulation, or components of the container.

Warnings and Precautions

Hypersensitivity Reactions

Hypersensitivity reactions may occur with wilate®. Signs and symptoms include angioedema, burning and stinging at the infusion site, chills, flushing, generalized urticaria, headache, hives, hypotension, lethargy, nausea, restlessness, tachycardia, tightness of the chest, tingling, vomiting, and wheezing that may progress to severe anaphylaxis (including shock) with or without fever. Closely monitor patients receiving wilate® and observe for any symptoms throughout the infusion period.

Because inhibitor antibodies may occur concomitantly with anaphylactic reactions, evaluate patients experiencing an anaphylactic reaction for the presence of inhibitors.

Thromboembolic Events

In VWD, continued treatment using a FVIII-containing VWF product may cause an excessive rise in FVIII activity, which may increase the risk of thromboembolic events. Monitor plasma levels of VWF:RCo and FVIII activities in patients receiving wilate to avoid sustained excessive VWF and FVIII activity levels.

Neutralizing Antibodies

VWD

  • Neutralizing antibodies (inhibitors) to FVIII and VWF in patients with VWD, especially type 3 patients, may occur. If a patient develops inhibitor to VWF (or to FVIII), the condition will manifest itself as an inadequate clinical response. Thus, if expected VWF activity plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with an adequate dose or repeated dosing, perform an appropriate assay to determine whether a VWF inhibitor is present.
  • In patients with antibodies against VWF, VWF is not effective and wilate administration may lead to severe adverse events. Consider other therapeutic options for such patients.

Hemophilia A

  • Monitor plasma Factor VIII activity by performing a validated test (e.g., one stage clotting assay), to confirm that adequate Factor VIII levels have been achieved and maintained.
  • Monitor for the development of Factor VIII inhibitors. Perform a Bethesda inhibitor assay if expected Factor VIII plasma levels are not attained, or if bleeding is not controlled with the expected dose of Wilate. Use Bethesda Units (BU) to report inhibitor levels.

Transmissible Infectious Agents

wilate® is made from human plasma. Because this product is made from human blood, it may carry a risk of transmitting infectious agents, e.g., viruses, and theoretically, the variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD) agent. There is also the possibility that unknown infectious agents may be present in the product. The risk that wilate® will transmit viruses has been reduced by screening plasma donors for prior exposure to certain viruses, by testing for the presence of certain current virus infections, and by inactivating and removing certain viruses during manufacture. Despite these measures, it may still potentially transmit disease.

Record the batch number of the product every time wilate® is administered to a patient, and consider appropriate vaccination (against hepatitis A and B virus) of patients in regular/repeated receipt of wilate®. ALL infections thought by a physician possibly to have been transmitted by this product should be reported by the physician or other healthcare provider to Octapharma USA, Inc., at 1-866-766-4860.

Monitoring and Laboratory Tests

  • Monitor plasma levels of VWF:RCo and FVIII activities in patients receiving wilate® to avoid sustained excessive VWF and FVIII activity levels, which may increase the risk of thromboembolism, particularly in patients with known clinical or laboratory risk factors.
  • Monitor for development of VWF and FVIII inhibitors. Perform assays to determine whether VWF and/or FVIII inhibitor(s) is present if bleeding is not controlled with the expected dose of wilate®.

Adverse Reactions

The most common adverse reactions to treatment with wilate (≥ 1%) in patients with VWD were hypersensitivity reactions, urticaria, chest discomfort and dizziness. The most common adverse reactions to treatment with wilate (≥ 1%) in previously treated patients with hemophilia A was pyrexia (fever).

Please see wilate  full Prescribing Information.

Indicaciones e Información de seguridad importante de wilate® [complejo de factor de von Willebrand/factor VIII de la coagulación (humanos)].

Consulte la Información de prescripción completa de wilate.

Indicaciones

wilate® es un complejo de factor de von Willebrand/factor VIII de la coagulación (humanos) indicado en niños y adultos con enfermedad de von Willebrand para el tratamiento y el control a demanda de los episodios hemorrágicos, para el control perioperativo de las hemorragias y para profilaxis de rutina con el fin de reducir la frecuencia de los episodios hemorrágicos en niños de 6 años de edad en adelante y adultos con EvW. wilate® también se indica en adolescentes y adultos con hemofilia A para profilaxis de rutina con el fin de reducir la frecuencia de los episodios hemorrágicos; y para el tratamiento y el control a demanda de los episodios hemorrágicos.

Contraindicaciones

wilate® está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad conocidas, incluidas las reacciones anafilácticas o las reacciones sistémicas graves a productos derivados de plasma humano, cualquier ingrediente de la formulación o los componentes del envase.

Advertencias y precauciones

Reacciones de hipersensibilidad

Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad con el uso de wilate®. Los signos y síntomas incluyen angioedema, ardor y picazón en el lugar de la infusión, escalofríos, sofoco, urticaria generalizada, dolor de cabeza, ronchas, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, hormigueo, vómitos y sibilancias que pueden progresar y derivar en anafilaxia grave (incluido shock) con o sin fiebre. Controle de cerca a los pacientes que reciban wilate® y preste atención a cualquier síntoma durante todo el período de infusión.

Debido a que los anticuerpos inhibidores pueden desarrollarse de forma concomitante con las reacciones anafilácticas, evalúe a los pacientes que experimenten una reacción anafiláctica para detectar la presencia de inhibidores.

Eventos tromboembólicos

En la enfermedad de von Willebrand, el tratamiento continuo con un producto de FvW que contiene FVIII puede provocar un incremento excesivo en la actividad del FVIII, y eso puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos. Controle los niveles en plasma de las actividades del FvW:RCo y el FVIII en los pacientes que reciben wilate para evitar niveles de actividad excesivos y sostenidos del FvW y el FVIII.

Anticuerpos neutralizantes

EvW

  • Pueden desarrollarse anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del FVIII y del FvW en pacientes con enfermedad de von Willebrand, especialmente en los pacientes de tipo 3. Si un paciente desarrolla un inhibidor del FvW (o del FVIII), la afección se manifestará como una respuesta clínica inadecuada. Por lo tanto, si no se alcanzan los niveles en plasma esperados de la actividad del FvW o si la hemorragia no se controla con una dosis adecuada o repetida, realice la prueba correspondiente para determinar la presencia de un inhibidor del FvW.
  • En los pacientes con anticuerpos contra el FvW, este no es eficaz y la administración de wilate puede provocar eventos adversos graves. Considere otras opciones de tratamiento para dichos pacientes.

Hemofilia A

  • Controle la actividad del factor VIII mediante un análisis validado (por ejemplo, una prueba de coagulación de una etapa), para confirmar que se hayan alcanzado y mantenido los niveles del factor VIII.
  • Controle el desarrollo de inhibidores contra el factor VIII. Realice una prueba del inhibidor Bethesda si no se alcanzan los niveles en plasma esperados del factor VIII o si la hemorragia no se controla con la dosis esperada de Wilate. Utilice la unidad Bethesda (UB) para informar los niveles del inhibidor.

Agentes infecciosos transmisibles

wilate® está hecho a partir de plasma humano. Debido a que este producto está hecho de sangre humana, puede implicar un riesgo de transmisión de agentes infecciosos, como virus y, en teoría, el agente de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vCJD). También existe la posibilidad de que haya agentes infecciosos desconocidos en el producto. El riesgo de que wilate® transmita virus se ha reducido mediante la realización de pruebas de detección a los donantes de plasma para detectar la exposición previa a determinados virus, mediante análisis para detectar la presencia de ciertas infecciones virales actuales y mediante la desactivación y eliminación de determinados virus durante la fabricación. A pesar de estas medidas, aún existe la posibilidad de que transmita enfermedades.

Registre el número de lote del producto cada vez que wilate® se administre a un paciente y considere aplicar las vacunas adecuadas (contra los virus de la hepatitis A y B) a los pacientes que reciban wilate® de manera regular o repetida. TODAS las infecciones que un médico considere que se pueden haber transmitido a través de este producto deben ser informadas por el médico u otro proveedor de atención médica a Octapharma USA, Inc., al 1-866-766-4860.

Control y análisis de laboratorio

  • Controle los niveles en plasma de las actividades del FvW:RCo y el FVIII en los pacientes que reciban wilate® para evitar niveles de actividad excesivos del FvW y el FVIII, que pueden aumentar el riesgo de tromboembolia, especialmente en pacientes con factores de riesgo clínicos o de laboratorio conocidos.
  • Realice controles para detectar el desarrollo de inhibidores del FvW y el FVIII. Realice pruebas para determinar la presencia de inhibidores del FvW o el FVIII si la hemorragia no se controla con la dosis esperada de wilate®.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comunes al tratamiento con wilate (≥ 1%) en pacientes con enfermedad de von Willebrand fueron reacciones de hipersensibilidad, urticaria, malestar en el pecho y mareos. La reacción adversa más común al tratamiento con wilate (≥ 1%) en pacientes con hemofilia A previamente tratados fue pirexia (fiebre).

Consulte la Información de prescripción completa de wilate.





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